銷售咨詢熱線:
    18758308205
    技術文章
    首頁 > 技術中心 > 【技術】N-芳基吡唑衍生物的連續合成

    【技術】N-芳基吡唑衍生物的連續合成

     更新時間:2020-05-14 點擊量:2154

    01研究背景

    吡唑在許多藥物中是關鍵的藥效基團。1969年從鏈霉菌中分離出的吡唑衍生物(1)具有廣譜抗病毒活性。多種重磅藥物塞來昔布(2,Celebrex),利莫那班(3,Acomplia),西地那非(4,Viagra)和近批準的肺癌藥物克唑替尼(5,Xalkori)具有吡唑亞結構。

    Figure 1具有吡唑結構部分的化合物

    目前已經開發出許多用于合成吡唑方法。其中,通過肼與1,3-二羰基化合物或其替代物的環縮合反應直接吡唑較為常見(Scheme 1)。

    由于存在商業供應的原料酮胺和肼使得knorr反應成為制備吡唑吸引力的方法之一。課題組在合成N-芳基吡唑6時深入研究了反應過程中的關鍵中間體。

    傳統反應中經重氮化反應、還原反應、縮合反應合成目標吡唑衍生物。此過程存在一些需要解決的問題:

    1:化合物9由于合成過程中產生錫的氧化物分離純化困難

    2:縮合過程形成咔唑異構體,需柱層析純化;

    3:高活性中間體重氮8和肼9小規模合成相對簡單,DSC顯示規模放大時存在很大安全隱患。

    因此,課題組集中精力開發連續流以解決安全問題。

     

    間歇反應轉化為連續反應

     

    對每步反應進行探索,設計適合連續化的反應條件。

    1:重氮鹽苯胺7在以下水溶液(NaNO2,HCl)或非水(t-BuONO,BF3·THF)條件反應很好。

     

    2:SnCl2還原是反應過程中不可替代的,而重氮鹽化合物8直接進行還原會由于形成重氮鹽過程中雜質導致還原收率很低。另外SnCl2使用產生的副產物導致反應后產生乳白混合物,不利于連續化實現,而強酸強堿條件氧化錫可溶解,但是不利于兩性化合物9和化合物6分離。

     

    3:甲基保護的苯胺衍生物作為起始原料,具有更清潔的過程和更方便的肼15或吡唑16的分離。

     

    根據做的這些研究,課題組設計出了適合連續化的合成路線圖 Scheme 3。

    經過優化后連續合成流程圖如下

    反應裝置包括1:兩臺具有無閥旋轉和往復功能的計量泵輸送原料,2:兩組不銹鋼T型混合器, 3:PTFE管式反應器,4:提供100PSI的自動壓力控制器,5:在線分離CSTR裝置,6:接收裝置。

    此反應裝置運行兩次,800-1000 g的投料量,化合物6的總收率為 51-55%。

    此反應在運行前需要遵循(1)使用的所有管道和配件在實驗溫度時應耐受更高的壓力。確保可以在承受高達250psi的壓力下無泄漏。(2)盡管安裝了自動背壓裝置,在100psi運行壓力下仍嚴密監控設備的運行。(3)如果由于固體團聚而形成壓力,需立即用水進行沖洗且避免暴露在空氣中。

    化合物15*轉化至吡唑16,除去水相,有機相用6N NaOH水溶液洗滌,濃縮。粗產物使用PhBCl2在甲苯中進行脫甲基得到吡唑終產物。

     

    課題組實現了重要中間體吡唑的連續化多步合成,實現了間歇與連續化的轉化,提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規模的驗證試驗。

     

    03總結

     

    1. 課題組證實了連續流技術能夠實現N-芳基吡唑衍生物。

     

    1. 該連續流工藝的主要優勢在于實現了間歇與連續化的轉化,提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規模的驗證試驗。

     

    1. 經過優化后連續合成流程圖如下

    反應裝置包括:1:兩臺具有無閥旋轉和往復功能的計量泵輸送原料,2:兩組不銹鋼T型混合器,3:PTFE管式反應器,4:提供100PSI的自動壓力控制器,5:在線分離CSTR裝置,6:接收裝置。

    文章摘自:dx.doi.org/10.1021/op300209p | Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2031-2035 

     

    歐世盛連續流技術

    歐世盛(北京)科技有限公司是一家以實驗室分析儀器研發、制造及技術服務為底蘊的企業,擁有多名技術專家組成的科研團隊。公司致力于流動化學核心部件、儀器整機、控制軟件的開發、生產、銷售及整體解決方案。

     

    公司擁有自主知識產權的 HP 系列雙注射恒流輸液泵、DP 系列雙柱塞恒流輸液泵、溫度在線控制器、供料控制系統、BP 系列全自動背壓閥、在線UV-Vis 紫外檢測器、在線傅里葉近紅外檢測器、在線拉曼檢測器、多功能在線樣品采樣器以及整理管理軟件系統,現已廣泛應用與石化、精細化工、藥物研發、染料等眾多行業,是目前市場上一家可提供流動化學整體解決方案的設備供應商。

    流動化學模塊系統流程圖

    京公網安備 11010802043640

    主站蜘蛛池模板: 波多野结衣中文一区二区免费| 国产精品99精品一区二区三区 | 精品无码AV一区二区三区不卡| 亚洲愉拍一区二区三区| 中日av乱码一区二区三区乱码| 爱爱帝国亚洲一区二区三区| 国产一区二区三区乱码网站| 岛国无码av不卡一区二区| 国产成人高清亚洲一区久久| 亚洲色无码专区一区| 中文字幕日韩丝袜一区| 日本在线一区二区| 精品一区二区三区色花堂| 国产精品亚洲一区二区三区在线观看| 国产成人亚洲综合一区| AA区一区二区三无码精片| 日韩精品一区二区亚洲AV观看| 成人区精品人妻一区二区不卡| 精品国产毛片一区二区无码| 国产高清在线精品一区二区| 精品一区二区无码AV| 亚洲一区二区三区无码影院| 视频在线一区二区三区| 亚洲毛片不卡av在线播放一区| 精品一区二区三区在线观看l | 日韩AV无码一区二区三区不卡毛片| 国产人妖在线观看一区二区| 国产精品成人99一区无码| 国产视频一区在线播放| 国产亚洲福利精品一区二区| 男人免费视频一区二区在线观看| 国产伦精品一区二区三区免费迷 | www.亚洲一区| 亚洲视频一区二区| 亚洲片一区二区三区| 亚洲一区AV无码少妇电影☆| 亚洲av无码一区二区三区网站| 91精品福利一区二区三区野战| 国产美女在线一区二区三区| 韩国精品福利一区二区三区| 天天看高清无码一区二区三区|